Je dobře známý pro své hlavní role ve filmu Spirit: Hřebec z Cimarronu jako Jason Bourne ve franšíze Bourne (2002-2016) a jako podvodník v trilogii Oceán (2001-2007). Za vedlejší roli ragbisty Francoise Pienaara ve filmu Invictus (2009) a za hlavní roli astronauta uvízlého na Marsu ve filmu Marťan (2015) získal Damon nominace na Oscara za nejlepší vedlejší roli v hlavní roli a za nejlepší herecký výkon v hlavní roli. Ten mu také získal Zlatý glóbus za nejlepší herecký výkon. Damon získal nominace na cenu Emmy za ztvárnění Scotta Thorsona v životopisném filmu Za Candelabrou (2013) a za produkci reality seriálu Projekt Greenlight. V roce 2000 také namluvil Calea Tuckera v animované sci-fi Titan: A.E.
Pro Disney namluvil Kóičiho v Ponyo, a hrál Willa Huntinga v Good Will Hunting, Shawna Orana v Chasing Amy, Mika McDermotta v Rounders, Johna Gradyho Colea v All the Pretty Horses, Kevina ve Třetím kole, Matta v Confesions of a Dangerous Mind, Carrolla Shellbyho v seriálu Ford vs. Ferrari, PR Exec v Jersey Girl, herce hrajícího Lokiho v Thor: Ragnarok a Thor: Láska a hrom a Jean de Carrougese v Posledním duelu. Také se objevil jako on sám v Jay a Silent Bob Strike Back.