Po třech letech ve vězení je Cruella De Vil vyléčena ze své touhy po kožešinách. Dr. Pavlov k tomu přistoupil pomocí experimentu, který z dravce a kořisti udělá nejlepší přátele. Cruella je propuštěna na podmínku, která uvádí, že musí zaplatit osm milionů liber všem psím domovům ve Westminsteru, pokud slíbí, že se nikdy nevrátí k psům. Změní si jméno z Cruella na „Ella“ a zamkne své staré kožichy a Anitinu kresbu v dalmatském štěněčím kabátě. Později se setká s Chloe Simon.
“Ella” však nezůstane dlouho vyléčená, protože se v okamžiku, kdy uslyší zvonkohru Big Bena, promění zpět v Cruellu. Právě když to doktor Pavlov sám zjistí, rozhodne se nikdy nikomu o této odpovědnosti neříct, stejně jako škrtí člověka poté, co v televizi sledoval Big Ben, který také vrátil nejlepší přátele zvířat zpět k jejich normálnímu chování. Když Cruella uvidí Chloeiny psy, Dipstick (se kterým se Cruella setkala jako se štěnětem v předchozím filmu) a jeho štěňata, plánuje si vytvořit dokonalý kožich s kapucí.
Její sluha Alonzo je vyslán, aby našel několik štěňat a ona si najme Jeana-Pierra Le Pelta, aby jí pomohl s odchytem 102 štěňat. Nastražili to na Kevina Shepherda, majitele zvířecího útulku, kde Cruella trávila veřejně prospěšné práce. Jeho zvířecí útulek byl jediný ve čtvrti, který umožnil Cruelle oklamat úřady v domnění, že Kevin štěňata unesl, aby to na ni hodil a vybral peníze. Kevin však s pomocí Waddleswortha uteče z vězení a setká se s Chloe. Dozvědí se, že Cruella míří do Paříže a rozhodnou se ji sledovat. Brzy jsou však uvězněni Cruellou v LePeltově továrně na kožichy.
Protože se Oddball narodil bez skvrn, Cruella na ni zapomene a štěňátko je schopno zachránit svou rodinu a ostatní štěňátka se psím spánkem. Alonzo se rozhodne, že už nechce s Cruellou pracovat a postaví se Le Peltovi, který ho porazí, když propadne podlahou. Stane se z něj dobrý chlap a také pomůže Chloe a Kevinovi utéct.
Štěňata jsou eskortována do pekárny, Cruella je pronásleduje, ale nešťastnou náhodou aktivovala strojní zařízení pekárny, když se houpala na drátu hlavního ovládacího panelu. Spadne na výrobní linku z dopravníkového pásu a štěňata použijí strojní zařízení proti ní.
Cruella je bita a mučena strojem, který používají štěňata a který ji nakonec promění v dort. Cruella dostává první vlnu ponížení v podobě toho, že na ni někdo vysype slizká vajíčka a nechá ji slizkou a promočenou. Pak ji někdo vysype do mísy naplněné mlékem a vysype na ni několik sáčků mouky. Krátce poté přijde mixér a smíchá Cruellu s obsahem v míse, což způsobí, že se pokryje výsledným dortovým těstem. Jakmile mixér přijde na řadu, Cruella je vysypána z mísy, pokrytá dortovým těstem. Cruella, která je již ponížena tím, že je pokryta dortovým těstem, je válcována válečkem, než spadne do obří formy na svatební dort, která ji pak přenese do masivní trouby.
Poté, co Cruella vyleze z trouby upečená, stane se z ní masivní svatební dort poté, co ji polijí polevou, posypou a poslintají, než ji nakonec zdobí soška nevěsty a ženicha. Cruella a Le Peltová jsou zatčeny francouzskou policií a Oddball zachraňuje situaci.
Skutečný šťastný konec je, když psí útulek dostane Cruelliny peníze a když Oddball dostane své první fleky a nechá všechny slavit.
V roce 2000 vyšla videohra s názvem 102 dalmatinů: Štěňata na záchranu. Oddball a Domino jsou hlavními protagonisty s hlasy Frankieho Munize a Molly Marlette.