Gottfredson se narodil do velké mormonské rodiny v Kaysvillu v Utahu. Tři bratři a čtyři sestry vystopovali své kořeny ke svému pradědečkovi, který imigroval do Spojených států z Dánska ve 40. letech 19. století. Jako dítě si Floyd těžce poranil ruku při nehodě na lovu. Během dlouhé rekonvalescence se začal zajímat o karikatury a absolvoval několik kurzů kreslené korespondence. Koncem 20. let kreslil karikatury pro obchodní časopisy a noviny Salt Lake City Telegram.
Poté, co v roce 1928 dosáhl druhého místa v soutěži kreslených filmů, přestěhoval se třiadvacetiletý Gottfredson těsně před Vánoci se svou ženou a rodinou do jižní Kalifornie. V té době bylo v oblasti sedm velkých novin, ale u žádné se mu nepodařilo najít práci. V Utahu však pracoval jako promítač filmů a v tomto oboru našel zaměstnání v Kalifornii. O rok později bylo kino, kde pracoval, strženo, což vyústilo v další hledání práce a profesi na celý život.
Walt Disney Productions najala Gottfredsona jako učedníka animátora a zasnoubeného 19. prosince 1929. V dubnu 1930 začal pracovat na čtyři měsíce starém komiksu Mickey Mouse. Původně ho napsal Walt Disney a nakreslil Ub Iwerks, kterého vystřídal Win Smith. V květnu Disney přidělil Gottfredsona k dennímu stripu a slíbil, že to bude jen dočasná dohoda, než se najde někdo jiný, kdo to převezme. Jak se ukázalo, Gottfredson pokračoval v produkci stripů Mickey Mouse dalších 45 let.
Gottfredsonův první denní strip vyšel v novinách v den jeho 25. narozenin, 5. května 1930. 17. ledna 1932 začal pracovat na nově otevřeném barevném nedělním stripu Mickey Mouse, ve kterém kromě deníku pokračoval až do poloviny roku 1938.
Původně Gottfredson kreslil proužky sám, ale v roce 1934 se stáhl k psaní příběhů a tužkování. Scénáře napsali Ted Osborne (1934-49), Merrill De Maris (1934-42), Dick Shaw (1942-43), Bill Walsh (1943-64), Roy Williams (1964) a Del Connell (1968-82). Existovala celá řada inkoustů, včetně Al Taliaferra ve 30. letech, dokud se Gottfredson v roce 1943 sám nevrátil k barvení proužků.
Od počátku byly proužky součástí dlouhých pokračujících příběhů. Ty představovaly postavy jako Eli Squinch, Mickeyho synovci, Morty a Ferdie Fieldmouse, detektiv Casey, náčelník O’Hara a Fantomova kaňka. Příběhy byly vždy bez názvu. Tituly byly obvykle přiděleny později, když byly proužky nebo stránky přetištěny do obrázkových knih nebo komiksů, na které umělci neměli žádný vliv. Pro lepší přehled se tyto přetiskové tituly běžně používají dnes. Od roku 1955 dostali Gottfredson a spisovatel Bill Walsh pokyn, aby upustili od dějových linií a dělali pouze denní gagy.
Gottfredson pokračoval v ilustrování denního stripu až do 1. října 1975, kdy odešel do důchodu. Jeho poslední vyšel 15. listopadu a poslední nedělní strip 19. září 1976. Komiksový strip dělal pětačtyřicet let.
Gottfredsonovy Mickeyho stripy byly často sbírány ve 30. a 40. letech 20. století. Série Big Little Book vydavatelství Western Publishing založila většinu svých Mickeyho svazků na tomto stripu; komiksy a příběhy Walta Disneyho vydavatelství Dell Publishing uváděly stripy až do roku 1948.
Novodobé americké reprinty začaly dílem „Netopýří bandita“ (1935), které se znovu objevilo v jednoranném komiksu z roku 1974. Rozsáhlé antologie Best Comics vydavatelství Abbeville Press na konci sedmdesátých let obsahovaly dva celogottfredsonovské svazky (i když jeden byl svazek „Goofy“), i když příběhy byly někdy přepisovány a zhuštěny. A v roce 1980 natočili malou sérii Best Comics, která obsahovala tři celogottfredsonovské svazky (i když jeden byl opět svazek „Goofy“). V roce 1986 zahájilo Another Rainbow/Gladstone Publishing tradici serializace Gottfredsonových příběhů v pravidelných komiksech Disneyho měsíčníku, která pokračovala s přestávkami až do současnosti.
Floyd Gottfredson zemřel ve svém domě v jižní Kalifornii ve věku 81 let. V roce 2006 byl Gottfredson uveden do Síně slávy Will Eisner Comic Industry Awards. V roce 1983 mu byla udělena také Inkpot Award.
Kolega z Disneyho legendy Floyd Norman poznamenává, že kreslící stůl, který dnes Gottfredson používal, „obývá roh ve speciální místnosti v Disneyho vydavatelství v Burbanku“.