Asi nejznámější je jeho role bratrance Eddieho v National Lampoon’s Vacation, stejně jako jeho výkon nominovaný na Oscara jako Meadows v The Last Detail. Mezi jeho další filmová vystoupení patří Independence Day, Kingpin, Brokeback Mountain, The Last Picture Show, What’s Up, Doc?, Paper Moon, Midnight Express, Real Time, Parents a Moving.
Quaid se také objevil v mnoha televizních filmech, jako Elvis, Uvnitř třetí říše, Tramvaj do stanice Touha, LBJ: Raná léta, Moonshine Highway nebo Kouzelná legenda skřítků. Objevil se také jako různé postavy ve skečové show Saturday Night Live.
Je starším bratrem herce Dennise Quaida a strýcem Jacka Quaida.