Raný život a hudební kariéra
Edwards se narodil jako Clifton A. Edwards v Hannibalu v Missouri. Školu opustil ve čtrnácti letech a brzy se přestěhoval do St. Louis v Missouri, kde bavil jako zpěvák v salonech. Protože na mnoha místech byly klavíry ve špatném stavu nebo vůbec žádné, Edwards se naučil hrát na ukulele (tehdy se často psalo „ukelele“), aby sloužil jako jeho vlastní doprovod (vybral si tento nástroj, protože byl nejlevnější v obchodě s hudbou). Přezdívku „Ukelele Ike“ získal od majitele klubu, který si nemohl vzpomenout na jeho jméno. První přestávku získal v roce 1918 v kavárně Arsonia v Chicagu v Illinois, kde zahrál melodii s názvem „Ja Da“, kterou napsal klavírista klubu Bob Carleton. Edwards a Carleton udělali z melodie hit na okruhu vaudeville. Hlavní hvězda Vaudeville Joe Frisco najal Edwardse jako součást jeho vystoupení, které bylo uvedeno v Palace v New York City, nejprestižnějším divadle vaudeville, a pak v Ziegfeld Follies.
Své první gramofonové desky nahrál Edwards v roce 1919. První ukázky jazzového scatového zpěvu nahrál v roce 1922. Následující rok podepsal smlouvu s Pathé Records. Stal se jedním z nejpopulárnějších zpěváků desetiletí a objevil se v několika broadwayských vystoupeních. Ve svém osobitém stylu nahrál mnoho populárních a neotřelých hitů té doby, například „California, Here I Come“, „Hard Hearted Hannah“, „Yes Sir, That’s My Baby“ a „I’ll See You in My Dreams“.
V roce 1925 se jeho nahrávka „Paddlin’ Madeleine Home“ dostala na třetí místo v popové hitparádě. V roce 1928 byla jeho nahrávka „I Can’t Give You Anything but Love“ po dobu jednoho týdne na prvním místě v americké popové hitparádě. V roce 1929 byla jeho nahrávka „Singin’ in the Rain“ po dobu tří týdnů na prvním místě. Edwardsovy vlastní skladby zahrnovaly „(I’m Cryin’ ‘Cause I Know I’m) Losing You“, „You’re So Cute (Mama O’ Mine)“, „Stack O’ Lee“, „Little Somebody of Mine“ a „I Want to Call You ‘Sweet Mama“. Nahrál také několik „barevných“ čísel novinek pro podpultový prodej, včetně „I’m a Bear in a Lady’s Boudoir“.
Více než kterýkoli jiný interpret byl Edwards zodpovědný za stoupající popularitu ukulele ve dvacátých letech. Během dekády se prodaly miliony ukulele a vydavatelství Tin Pan Alley přidávalo akordy ukulele ke standardním notám. Edwards vždy hrál na ukulele amerického Martina, který ve své rané kariéře upřednostňoval malý sopránový model. V pozdějších letech se Edwards přesunul k sladšímu, velkému tenorovému ukulele, které se více hodilo ke zpěvu, který se stával populárním ve třicátých letech.
Edwardsovo album pokračovalo v nahrávání až do doby krátce před jeho smrtí v roce 1971. Jeho poslední nahrávací album Ukulele Ike bylo vydáno posmrtně u nezávislého vydavatelství Glendale. Zopakoval mnoho svých hitů z dvacátých let, ale jeho tehdejší podlomené zdraví bylo na nahrávkách patrné.