Dern se narodila 10. února 1967 v Los Angeles v Kalifornii. Dcera herců Diane Laddové a Bruce Derna. Prvním filmem byla role komparzistky ve filmu Bílý blesk, ve kterém hrála její matka, a oficiálně debutovala ve filmu Alice už tady nebydlí. V roce 1982 Dern v patnácti letech působila jako Miss Zlatý glóbus. V šestnácti dosáhla emancipace, což jí umožnilo pracovat na filmech stejně hodin jako dospělé. Od té doby její filmová kariéra vzkvétá.
Za výkon ve filmu Rambling Rose z roku 1991 byla nominována na Oscara za nejlepší herecký výkon, zatímco za výkon ve filmu Wild z roku 2014 byla nominována na Oscara za nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli. Za film Marriage Story z roku 2019 byla nominována na Oscara za nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli, za který vyhrála. Nejvíce uznávanou rolí Dernové je však doktorka Ellie Sattlerová ve filmech Jurský park, Jurský park III a Jurský svět: Dominion.