Spider-Man a Miles Morales vystopují neidentifikovaného padoucha s pavoučími schopnostmi, který ukradne Peterův experimentální maskovací oblek a vybavení z Horizon High a Oscorp Academy. Ke Spider-Manovu a Milesovu překvapení si Gwen Stacy vyvinula pavoučí schopnosti a stala se Spider-Gwen poté, co byla v předchozí epizodě vystavena chemikáliím ze Šakalových pozměněných pavouků. S nepravděpodobnou pomocí Harryho Osborna (kterého Gwen přesvědčí, aby už nevinil Spider-Mana za Normanovu zjevnou smrt) musí Spider-Man, Miles Morales a Spider-Gwen zabránit neidentifikovanému padouchovi, aby odpálil zbraň u sochy Svobody. (1. část)
Když všichni na Manhattanu začnou projevovat pavoučí schopnosti, Spider-Gwen následuje Spider-Mana, aby zmařil loupež agenta Hydry Crossbonese. Když Anya Corazon začne rozvíjet pavoučí schopnosti a dostane se jim do rukou, Spider-Man a Spider-Gwen musí pomoci Černé vdově vystopovat Crossbonese a agenty Hydry, když plánují vyloupit úložný trezor Vibrania a předat Vibranium Arnimu Zolovi. (2. část)
Peter musí najít způsob, jak vyléčit Gwen Stacyovou poté, co zjistí, že zmutovala do podoby Man-Spidera. Situace se zhorší, když se Lovec Kraven znovu objeví a v rámci své poslední epizody promění New York ve své loviště. Během této doby Spider-Man, Harry Osborn, Lovec Kraven a Anya zjistí, že Man-Spider, který ukradl Peterův maskovací oblek, byl zmutovaný Norman Osborn. (3. část)
Když se více lidí promění v Man-Spidery, Peter a Harry se musí probojovat přes ostrov Man-Spiderů, aby se dostali k Normanu Osbornovi, který je zřejmě všechny ovládá jako „Pavoučí král“. Když jejich pokus o vyléčení pouze obnoví Normanovu mysl a ne jeho tělo, Peter napustí protilátku vlastní krví a odhalí přitom Harrymu svou tajnou identitu Spider-Mana. Chlapci zjistí, kdo je skutečným strůjcem. (4. část)
Poté, co byl zajat, Spider-Man zjistil, že Šakal předtím zajal Milese Moralese, což vysvětlovalo, proč nemohl být zastižen a také proto, že Šakal oba považoval za první Spider-Vojáky. Aby Spider-Man vyléčil Man-Spider-Manhattanskou populaci, musí vést Milese, Anyu a Harryho v zoufalé poslední snaze Šakala zastavit. (5. část)
Villains: Red Skull • MODOK • Abomination • Loki Laufeyson • Ultron • Whiplash • Venom • Doctor Octopus • Leader • Doctor Doom • Nighthawk • Doctor Spectrum • Power Princess • Speed Demon • Super-Adaptoid • Annihilus • Destroyer • Grim Reaper • Crimson Dynamo • Green Goblin • Lizard • Taskmaster • Sandman • Electro • Hydro-Man • Kraven the Hunter • Baron Strucker • Ronan the Accuser • Galactus • Thanos • Viper • Enchantress • Magneto • Mystique • Baron Zemo • Nebula • Korath • Surtur • Fire Demons • Michael Korvac • Maestro • Morgan le Fay • Black Widow II • Batroc • Shocker • Vulture • Ghost • Seeker • Growing Man • Dormammu • Dracula • Ultimo • Sandgirl • Hala • High Evolutionary
Other Characters: Nick Fury • Maria Hill • Jane Foster • J.A.R.V.I.S. • Deadpool • Harry Osborn • Howard the Duck • Cosmo the Spacedog • Odin Borson • Ben Parker • May Parker • Betty Brant • Liz Allan • Muneeba Khan • J. Jonah Jameson